Seltenes Atemproblem: Kapillaren sprießen

Kindern mit TD wird normalerweise nur mit einer Lungentransplantation geholfen. Wissenschaftler berichten jetzt über eine andere Möglichkeit, diese seltene Krankheit zu behandeln.

Wenn Babys mit ACDMPV geboren werden, färbt sich ihre Haut aufgrund des sauerstoffarmen Blutes in ihrem Körper blau. Im Gegensatz zu den meisten anderen Atemproblemen, die bei Neugeborenen auftreten können, gibt es jedoch nur ein Problem Lungentransplantation Es kann wenig getan werden, um diese Kinder zu retten.

Dies liegt daran, dass ihre Lungen nicht leistungsfähig genug sind Alveolare Kapillaren Um den gesunden Gasaustausch zu unterstützen. In den meisten Fällen führt dies innerhalb eines Monats nach der Geburt zum Tod. ACDMPV ist eine extrem seltene Erkrankung: Bisher wurde sie weltweit nur bei einigen hundert Geburten festgestellt.

“Bemerkenswerte Verbesserungen”

Nach der Analyse der genetischen Aktivität vieler verschiedener Arten von Zellen in der Lunge, Wissenschaftler aus Medizinisches Zentrum des Kinderkrankenhauses von Cincinnati Ich habe jetzt neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie ACDMPV entstanden ist – und wie es angegangen werden kann. Die Ergebnisse waren da Naturkommunikation Truhe.

„Die Behandlung mit BMP9 stellte die Kapillardichte effektiv wieder her, verbesserte die alveoläre, erhöhte arterielle Sauerstoffversorgung, erhöhte Expression von BMP9-Rezeptoren auf der Oberfläche von Kapillarendothelzellen, ACVRL1 genannt, und verbesserte das Überleben im ACDMPV-Mausmodell“, sagt der korrespondierende Autor Vladimir Kalinichenko. “Die Verbesserungen sind beeindruckend. Es sind jedoch noch einige Forschungsschritte erforderlich, bevor eine BMP9-Therapie für klinische Studien am Menschen bereit ist.”

Die aufwändige Untersuchungsarbeit isoliert den molekularen Hauptweg

Die Studie in Nature Communications beschreibt, wie das Forscherteam einen Berg von Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten von mehr als 7.000 Lungenzellen von Mäusen sammelte, die eine ACDMPV-bezogene Genmutation (Funktionsverlust des FOXF1-Gens beim Menschen) trugen, und fast 6.000 davon lysierten normale Lungenzellen, um den einzelnen Zelltyp zu finden, in dem die Krankheit ihre verheerenden Folgen hat.

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Archäologie

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Die Arbeit begann mit der Isolierung Dutzender Gruppen potenziell wichtiger Zellen. Diese Gruppen umfassten alveoläre Epithelzellen, faserigUnd die KeimzellenUnd die EndothelzellenUnd die Perizytenund Ziliarzellen und Myofibrillen. Die ersten Ergebnisse veranlassten das Team, die Aktivität von endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) genauer zu untersuchen, die sich in den inneren Auskleidungen der Mikrogefäße der Lunge befinden.

„Stummschalten“ des ACVRL1-Proteins

Unter Verwendung von Daten von etwa 800 dieser Zellen fand das Team 93 herunterregulierte Gene und 43 herunterregulierte Gene in der FOXF1-Mutationsgruppe im Vergleich zur normalen Gruppe. Anhand dieser Daten reduzierte das Team die Verdächtigen auf einen kritischen Signalweg, zu dem die Proteine ​​BMP9, ACVRL1 und SMAD1 gehören.

Wenn das FOXF1-Protein fehlt oder eine der schädlichen Mutationen aufweist, wird die Expression von ACVRL1 reduziert, was wiederum die Expression seiner endgültigen Zielgene reduziert. Dieser Signalweg ist essentiell für eine gesunde Blutgefäßbildung in der Lunge.

Um die Bedeutung dieses Signalwegs zu beurteilen, musste eine von Kalinichenkos Labor entwickelte Nanopartikel-„Lieferplattform“ verwendet werden, um das ACVRL1-Protein „stumm“ zu schalten – allerdings nur in Endothelzellen in Mäuselungen.

Die Bestätigung des Weges führt zu einer möglichen Heilung

Die gute Nachricht: Das Team fand heraus, dass die Zugabe des knochensynthetischen Proteins BMP9 zu Zellen, denen das funktionelle FOXF1-Gen fehlt, dazu beitrug, den Signalweg wiederherzustellen, die ACVRL1-Aktivität zu stimulieren und die Lunge dazu zu bringen, die Kapillaren geschlossen zu halten. Die Forscher bestätigten dies durch Tests in Laborzellkulturen und an Mäusen.

BMP9 ist eine von etwa 20 verschiedenen Arten von Proteinen, die beim Menschen vorkommen. Es wurde ursprünglich entdeckt, dass diese Klasse von Molekülen eine wichtige Rolle bei der Knochenentwicklung spielt, aber in jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass sie eine Vielzahl von Entwicklungsrollen spielt. Zwei weitere verwandte Proteine ​​– BMP7 und BMP2 – wurden von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Knochenwachstumsstörungen zugelassen. Es wurde jedoch noch kein Medikament zur Stimulierung der BMP9-Aktivität für den menschlichen Gebrauch zugelassen.

Weitere Einsatzmöglichkeiten

Wenn ein sicherer BMP9-Agonist oder ein synthetisches BMP9-Molekül entwickelt werden kann, das für den menschlichen Gebrauch geeignet ist, könnte dies laut Kalinichenko mehr als nur eine Behandlung für ACDMPV sein. Es kann auch das Wachstum von Blutgefäßen stimulieren, das durch verursacht wird Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) – eine Komplikation der Frühgeburt, die jährlich bei etwa 10.000 bis 15.000 Babys auftritt. Während die meisten Kinder die Erkrankung überleben, kann ein frühzeitiges Eingreifen zur Reparatur von Lungenschäden dazu beitragen, ein erhöhtes Risiko für Asthma und Lungeninfektionen im späteren Leben zu verhindern.

Die Behandlung kann auch Kinder mit angeborenen Anomalien umfassen Hiatushernie (CDH) – ein Geburtsfehler, der jedes Jahr etwa 1.000 Neugeborene in den Vereinigten Staaten betrifft. Bei diesen Babys können die Lücken im Zwerchfell anderen inneren Organen ermöglichen, den Platz einzunehmen, den die Lunge benötigt. Obwohl die Hernie durch eine Operation repariert werden kann, haben die Lungen in vielen Fällen Schwierigkeiten, zu einem normalen Wachstumsmuster zurückzukehren.

Dieser Text basiert auf a Pressemitteilung Vom medizinischen Zentrum des Kinderkrankenhauses von Cincinnati. Wir haben den Originalbeitrag für Sie hier drüben und mit dem Text verlinken.

Bildquelle: Trevor Nelylösche.

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